Le personnage est joué par Juliet Landau. Elle est l'un des adversaires majeurs de Buffy dans la saison 2 de la série. C'est un vampire qui a des dons psychiques mais que sa transformation a laissé à demi-folle, et cette combinaison la rend particulièrement dangereuse.


Drusilla fait sa première apparition dans l'épisode Attaque à Sunnydale mais est dans un état de grande faiblesse durant la première moitié de la saison et Spike doit prendre soin d'elle. Sa folie particulière, mélange entre cruauté, douceur et incohérence apparente dans ses discours, et son don de précognition sont néanmoins présentés aux téléspectateurs. Buffy découvre son existence lors de l'épisode Mensonge. Quand Spike découvre que le sang du vampire qui l'a engendré peut guérir Drusilla, il capture Angel et Drusilla le torture longuement dans l'épisode Kendra, partie 2. Le rituel destiné à rendre ses forces à Drusilla est interrompu par l'intervention de Buffy et du Scooby-gang mais est néanmoins couronné de succès, rendant sa puissance à Drusilla. Spike est cependant blessé durant l'attaque et c'est désormais Drusilla qui prend soin de Spike. Peu après, Angel, redevenu maléfique, les rejoint (épisode Innocence). Drusilla et Angelus font alors équipe pour tenter d'éliminer Buffy et flirtent sans vergogne, ce qui attise la jalousie de Spike. Dans le double épisode final (Acathla), Drusilla élimine la Tueuse de vampires Kendra Young en l'hypnotisant et en lui tranchant la gorge et tente, avec Angelus, de provoquer l'apocalypse mais Spike conclut à son insu un pacte avec Buffy et tous deux interviennent pour contrecarrer ce plan. Drusilla se bat alors avec Spike mais est assommée par ce dernier, qui l'emmène loin de Sunnydale.

Lors de la saison 3, dans l'épisode Amours contrariés, on apprend que Drusilla a quitté Spike et celui-ci la reconquiert brièvement, mais elle le quitte à nouveau, comme on l'apprend dans la saison 4.